Hogyan működik az endokannabionid rendszer

Az endogén (testen belüli) kannabinoid rendszer, melyet a felfedezéséhez vezető növény után neveztek el, talán a legfontosabb élettani rendszer amely részt vesz az emberi egészség létrehozásában és fenntartásában

A fiziológiánkról szóló növekvő tudományos bizonyítékok nem voltak elérhetők számunkra az iskolában és sajnos ez az információ még mindig hiányzik a legtöbb ápolói és egészségügyi iskolából. Az endogén (testen belüli) kannabinoid rendszer, melyet a felfedezéséhez vezető növény után neveztek el, talán a legfontosabb élettani rendszer amely részt vesz az emberi egészség létrehozásában és fenntartásában. A rovarok kivételével minden állat rendelkezik endokannabinoid rendszerrel (angolul Endocannabinoid System, ECS – EKR). Felfedezésre került, hogy állítunk elő saját kannabinoidokat, úgynevezett endokannabinoidokat, amelyek hasonló szerkezetűek, mint a kannabisz növényben található vegyületek; továbbá rendelkezünk receptorokkal ezekhez a molekulákhoz. Ez az újonnan felfedezett molekuláris jelzőrendszer nélkülözhetetlen az élethez és segít bennünket egyensúlyban tartani, ahogy szembenézünk a minket érő mindennapi stresszel. Az endokannabinoidok és a receptoraik a testben mindenhol megtalálhatóak; az agyban, a szervekben, a kötőszövetekben, a mirigyekben és az immunsejtekben. Az endokannabinoid rendszer minden szövetben más feladatokat lát el, de a cél mindig ugyanaz: a homeosztázis, a stabil belső környezet fenntartása a külső környezeti ingadozások ellenére.

Az EKR kannabinoid receptorokból, azokhoz kapcsolódó belsőleg előállított molekulákból (endogén ligandumokból) és enzimekből áll, amik szintetizálják és lebontják ezeket a molekulákat.

A kannabioid receptorok a sejteken elhelyezkedő, G-fehérje kapcsolt receptorok. A legismertebb kannabinoid receptorok a CB1 és a CB2, melyeknek az 1990-es évek elején bizonyították a létezésüket és céljukat. Mindkét típusú kannabinoid receptor megtalálható az egész testben, de másképpen oszlanak el. A CB1 receptorok legnagyobb számban a neuronokon (idegsejteken) találhatók meg, az agyban, a gerincvelőben és a perifériás idegrendszerben, valamint a test más szerveiben. A CB2 receptorok elsősorban az immunsejteken találhatók meg, köztük a leukocitákban, a lépben és a mandulákban, de nagy számban jelen vannak a test más szerveiben is, pl. az agyban.

Az egész testünkben vannak kannabinoid receptorok és több receptorunk van kannabinoidokra, mint bármely más anyagra. Az EKR a legkiterjedtebb receptor rendszer a testben. Az endokannabinoidok más neurotranszmitterekhez hasonló módon kötődnek a kannabinoid receptorokhoz és képesek kifejteni különböző hatásokat zár-és-kulcs mechanizmushoz hasonló működéssel. Képesek aktiválni a receptorokat, mint teljes vagy részleges agonisták (aktiválók), vagy kötődni tudnak egy receptorhoz és semleges antagonistaként (blokkoló) működni, amely nem aktiválja a receptort; vagy inverz agonistaként, ez esetben deaktiválják a receptort.

Az elsődleges endokannabinoidok az anandamid és a 2-arachidonoil-glicerin (2-AG). Az anandamidot 1992-ben fedezték fel és megállapították, hogy a CB1 receptor endogén ligandja. A kémiai szerkezete nagyon hasonló a tetrahidrokannabinoléhoz (THC). A 2-AG-t 1995-ben fedezték fel és ellentétben az anandamiddal, nagy affinitással aktiválja mind a CB1 és a CB2 receptorokat.

Az anandamid és a 2-AG arachidonsavból, egy omega-6 zsírsavból szintetizálódnak. Az anandamidot zsírsav-amid-hidroláz (FAAH) bontja le és a 2-AG-t a monoacylglyceride lipáz. Mindkét endokannabinoid “igény szerint” – amikor szükség van rá – kerül előállításra, prekurzor molekulák használatával a sejtmembránon.

Az endokannabinoid aktivitás elsődleges funkciója fenntartani a stabil belső környezetet a külső környezet változásai ellenére. Ezt a stabilitást homeosztázisnak hívják, amit az endokannabinoidok segítenek elő a legalapvetőbb szinten. Ezek az endokannabinoidok sokféle mechanizmuson keresztül szabályozzák a homeosztázist, beleértve az intercelluláris kommunikáció megkönnyítését különböző sejttípusok között.

Az endokannabinoidok és a kannabinoidok a test különböző rendszereinek kereszteződésében is megtalálhatók, így lehetővé teszik a kommunikációt és a koordinációt a különböző sejttípusok között. A sérülés helyén például az látható, hogy a kannabinoidok csökkentik az aktivátorok és az érzékenyítők kibocsátását a károsult szövetből, stabilizálják a idegsejtet, hogy megakadályozzák a túlzott tüzelést és nyugtatják a közeli immunsejteket, hogy megelőzzék a gyulladáskeltő anyagok kibocsátását. Három különböző hatásmechanizmus, három különböző sejt típusra, egyetlen célért: minimalizálni a fájdalmat és a sérülés okozta kárt.

A kannabinoidok a homeosztázist segítik elő a biológiai élet minden szintjén, a szubcelluláristól az organizmusig és feltehetően a közösségig és azon túl. Itt van egy példa: az autofágia egy olyan folyamat, amelyben a sejt elzárja egy részét, hogy önemésszen és újrahasznosítson, amit az endokannabinoid rendszer közvetít. Bár ez a folyamat tartja életben a normális sejteket, amely lehetővé teszi számukra, hogy fenntartsák az egyensúlyt a szintézis, a bomlás és az azt követő sejttermékek újrahasznosítása között, van egy halálos hatása a rosszindulatú daganatsejtekre, így azok saját magukat fogyasztják el, programozott sejt öngyilkosság útján. A rákos sejtek halála természetesen elősegíti a homeosztázist és a túlélést az egész szervezet szintjén.

A bizonyítékok arra utalnak, hogy az EKR legkorábbi alkotóelemei 600 millió évvel ezelőtt alakultak ki a tengeri zsákállatokban. Továbbá, a betegségek gyakran akkor alakulnak ki, ha endokannabinoid hiányosság vagy zavar áll fenn. Ezek a tények önmagukban bizonyítják a megfelelő EKR működés fontosságát a magasabb szintű szervezetek egészséges létezésében.

Az endokannabinoid rendszer, a maga bonyolult tevékenységével az immunrendszerünkben, az idegrendszerünkben és a test összes szervében, szó szerint egy híd a test és a lélek között. Ha megértjük ezt a rendszert elkezdünk látni egy olyan mechanizmust, amely megmagyarázza, hogy a tudatállapotok hogyan segítik elő az egészséget vagy a betegséget.

Azon túl, hogy a belső és a celluláris homeosztázisunkat szabályozzák, a kannabinoidok befolyásolják az egyén kapcsolatát a külső környezettel. Társadalmilag, a kannabinoidok adminisztrációja egyértelműen megváltoztatja az emberi viselkedést, gyakran támogatja a megosztást, a humort, és a kreativitást. A neurogenézis (új agysejteket képződése), a neuronális plaszticitás és a tanulás közvetítésével a kannabinoidok közvetlenül befolyásolják az egyén nyitottságát és azt a képességet, hogy túllépjünk a korábbi helyzetek gondolkodást és viselkedést korlátozó mintáin. Ezeknek a régi mintáknak a kitörlése elengedhetetlen része az egészségnek gyorsan változó környezetünkben.

Abban az időben, amikor ez az írás született (2015. február) a PubMed-en az elmúlt 20 évben megjelent tudományos folyóiratok cikkjeiben való keresés a kannabisz szóra 8.637 találatot ad. Addjuk hozzá a “kannabinoid” szót és a talált cikkek száma 20.991-re nő. Ez átlagosan több mint két tudományos publikáció naponta az elmúlt 20 évben! Ezek a számok nem csak a kannabisz és összetevői megértésre irányuló tudományos érdeklődést és a pénzügyi befektetés nagyságát mutatják meg, de azt is hangsúlyozzák, hogy szükség van az ehhez hasonló jó minőségű értékelésekre és összefoglalókra, mint ez a dokumentum.

KANNABIONID RECEPTOROK

A legtöbben hallottak már a két kannabinoid receptorról, a CB1-ről és a CB2-ről. Valójában az endokannabinoidok legalább további 8 receptorhoz kötődhetnek. Az egyszerű nézet szerint az endokannabinoid rendszerben két receptor található, azonban egyesek egy harmadikról is pletykálnak.

Az endokannabinoid rendszer ezen nézete sok szempontból elavult, vagyis nem teljes, hiszen az ismeretek már jóval előrehaladottabbak. Ha csak a kannabisz pszichotróp hatásait vizsgáljuk, akkor valószínűleg a CB1 receptoron kívül nincs szükség más receptorra. Ha azonban a kannabisz egészségre gyakorolt hatásaival szeretnénk foglalkozni, akkor sokkal többet kell tanulnunk.

Az endokannabinoid rendszer rövid története

Az 1980-as évek közepén úgy gondolták, hogy a THC a sejtmembránok perturbációján keresztül fejti ki hatásait. Erről 1988-ban bebizonyosodott, hogy téves, amikor felfedezték, hogy a kannabinoidok kötődhetnek a patkányok agyában lévő specifikus receptorokhoz. 1990-ben a humán CB1-receptort azon primer receptorként azonosították, amely a THC hatásait közvetítette. 

Természetesen nem lenne ilyen receptorunk endogén ligandum nélkül. Az anandamid (AEA) volt az első endokannabinoid, melyről felfedezték, hogy aktiválja CB1 receptort. Ellentétben a sok más jelzőmolekulával, amelyeket előzetesen állítunk elő és a vezikulákban tárolva várakoznak a felszabadulásra, az anandamid egy lipidmolekula, amelyet igény szerint meghatározott enzimek állítanak elő. 

Ezt az úttörő kutatást gyorsan követte egy második kannabinoid receptor felfedezése, amely legnagyobb mennyiségben az immunsejtekben expresszálódik, és egy második endokannabinoidé, amit 2-arachidonil-glicerinnek (2-AG) neveztek el.

Kétségtelen, hogy a 80-as évek közepétől a kilencvenes évek közepéig tartó évtized továbbra is az egyik legfontosabb a kannabinoidkutatás történelmében. Azonban az elkövetkező évtizedből származó kutatásokat a legtöbb kannabisz-oldal nagyrészt figyelmen kívül hagyja.

A 1990-es évek közepétől a 2000-es évek közepéig fontos információkat láttak napvilágot, amelyeket ritkán hallunk. Például az endokannabinoidok listája bővült a noladin-éter, a palmitoil-etanol-amin (PEA), a virodhamin és a oleoil-etanol-amid (OEA) belső vegyületekkel.

Ennél is fontosabb, hogy az endokannabinoid receptorok kutatása kiterjedt. Most már tudjuk, hogy az endokannabinoidok számos hatását nem közvetíti sem a CB1, sem a CB2 receptor. Ezek közé tartoznak olyan egészséggel kapcsolatos hatások, mint a vérnyomás, a gyulladás, a fájdalom és ráksejt-növekedés. Valójában az endokannabinoidok legalább nyolc különböző receptorhoz közvetlenül kötődhetnek a CB1 és CB2 mellett.

Az alábbiakban olvasható egy áttekintés azokról a különböző receptorokról, amelyek vagy az endokannabinoid rendszer részei vagy más jelzőrendszer részei, de az endokannabinoidok modulálják őket.

Kannabinoid CB1 receptor

A CB1 receptor a leghíresebb az endokannabinoid rendszerben. Ez a receptor, a következő 4-hez hasonlóan, része a G-fehérje-kapcsolt receptoroknak (GPCR) nevezett receptorcsoportnak. Ezek a receptorok a sejtmembránon belül helyezkednek el, és aktiválás után egy olyan jelző kaszkádot indítanak a sejten belül, amely specifikus hatásokhoz vezet. A CB1 aktiválásának két leggyakoribb endokannabinoidja az anandamid és a 2-AG.

A CB1 expresszió legmagasabb szintjei a központi idegrendszerben vannak. Valójában több CB1 receptor van az agyban, mint bármely más típusú GPCR. Azonban annak ellenére, hogy “agyi receptorként” jellemzik számos különböző szövetben is megtalálható a szervezetben: a szív- és érrendszer, a reproduktív, az immunrendszer, a gasztrointesztinális és a perifériás idegek, csak hogy néhány fontosat említsünk.

1999-ben hozták létre az első egeret egy genetikailag törölt CB1 receptorral (azaz “CB1 knockout”). Egy kiváló áttekintés összefoglalja a CB1 receptor számos funkcióját, melyeket ezen a megközelítésen keresztül fedeztek fel.

Tekintettel a CB1 receptor széles eloszlására, nem meglepő, hogy úgy tűnik csaknem mindenben részt vesz.

Összefoglalva:

• szabályozza a tanulást és a memóriát,

• a neuronális fejlődést és a szinaptikus plaszticitást,

• szabályozza a jutalmat és a függőségeket,

• csökkenti a fájdalmat,

• csökkenti a neuroinflammációt és degenerációt,

• szabályozza az anyagcserét és a táplálékbevitelt,

• szabályozza a csonttömeget,

• kardiovaszkuláris hatásokat.

Kannabinoid CB2 receptor

A CB2 receptor elsősorban a periférián helyezkedik el, a központi idegrendszer helyett. Főleg immunsejtekben fejeződik ki, ami fontos szerepet játszik a gyulladásban. Most már azonban tudjuk, hogy a CB2 számos sejtben expresszálódik, beleértve a központi idegrendszert, a májat és a csontokat. A CB1 már nem az egyetlen olyan kannabinoid receptor, amely befolyásolja a memóriát és a megismerést.

A CB2 receptor aminosavszekvenciája viszonylag hasonló a CB1 receptorhoz. Tehát nem meglepő, hogy a CB2 receptort hasonló kannabinoidok aktiválják mint a CB1 receptort, beleértve az anandamidot és a 2-AG-t.

A genetikailag-törölt receptorral rendelkező egerek használatával a CB2 számos funkcióját felderítették. A CB2-hiányos egerek súlyos problémáktól szenvedtek különböző betegségmodellekben:

• allergiás és autoimmun gyulladásos megbetegedések

• csontritkulás (csonttömegvesztés)

• neurodegeneratív betegségek

• iszkémiás sérülés stroke vagy szívroham miatt

• krónikus fájdalom

• májsérülés és betegség

• alkohol és nikotinfüggőség

• hízás

• stressz válaszok

Ezen állati adatok alapján nincs garancia arra, hogy a CB2 receptorok aktiválása segíteni fogja ezeket a problémákat emberben. Sok ilyen probléma esetében további, nem klinikai és klinikai bizonyítékok is vannak.

“Atípusos” kannabinoid receptorok

Egy ideje tudjuk, hogy a CB1 és a CB2 receptorok nem közvetítik a kannabinoidok összes hatását. Honnan tudhatjuk ezt? A genetikailag-törölt CB1 és CB2 receptorokkal rendelkező egereket kereszteztek olyan egerek létrehozásához, melyeknek egyik receptora sem volt. Ha a kannabinoidok nem aktiváltak más receptort, akkor ezekben az egerekben nem lehet hatása a THC-nak vagy az anandamidnak.

Azonban az 1999-es első jelentéssel kezdve, a kannabinoidok sokféle hatását figyelték meg ezeken a dupla génkiütött egereken. Például a kannabinoidok még képesek befolyásolni a vérnyomást, a fájdalmat, a gyulladást és a gyomor motilitást a CB1 és CB2 receptorok hiányában.

Ezen a ponton elindult a vadászat új kannabinoid receptorok keresésére! Azóta felfedeztük, hogy az endokannabinoidok számos olyan receptorhoz kötődnek, amelyek nem tekinthetők az endokannabinoid rendszer részének.

GPR18

Ezt a receptort 1997-ben fedezték fel, de évek óta “árva receptor” volt, ami azt jelenti, hogy nem tudják, mi a liganduma. 2006-ban meglepő felfedezés történt – ez a receptor aktiválható az endokannabinoidokkal!

A GPR18-at aktiválhatjuk anandamid segítségével, de ez a fő endokannabinoid ligandum az N-arachidonil-glicin (NAG), ami az anandamid metabolitja.

A GPR18 receptor erősen expresszálódik a gerincvelőben, a vékonybélben, az immunsejtekben, a lépben, a csontvelőben, a csecsemőmirigyben, a tüdőben, a herékben és a kisagyban.

A GPR18 aktiválása csökkentheti a vérnyomást, valamint jelentős funkciója van az immunsejtekben is. Hatékony kemoattraktánsként működik – ami azt jelenti, hogy az immunsejtek migrációját idézi elő.

GPR55

Ez a receptor hasonlít a GPR18-hoz. Éveken át árva recept volt, amíg ligandumait felfedezték. A GPR55-et a 2-AG és anandami endokannabinoidok aktiválják, de úgy tűnik, hogy fő ligandja egy újabban feltételezett endokannabinoid, amelyet lizofoszfatidil-inozitolnak (LPI) neveznek.

Ez a receptor magas szinten expresszálódik a központi idegrendszerben, valamint a mellékvesékben, a gasztrointesztinális traktusban, a tüdőben, a májban, a méhben, a húgyhólyagban és a vesékben. Széles szöveti eloszlása számos testrendszerben szerepet játszik.

A GPR55 aktiváció hipotenziót okoz (csökkenti a vérnyomást), gyulladásgátló, és bizonyos esetekben anti-nociceptív (fájdalomcsillapító hatás). A GPR55 szabályozza az energiabevitelt és fogyasztást, amelyek hatással lehetnek az olyan betegségekre, mint az elhízás és a cukorbetegség. A csontsejtekben is expresszálódik, ezért szerepet játszhat a csontritkulásban. A GPR55 neuroprotektív és csökkenti a neurodegenerációt szklerózis multiplexben.

GPR119

A GPR119 expressziója korlátozott számú szövetben történik. Elsősorban a hasnyálmirigyben és a gyomor-bélrendszerben található – ami arra utal, hogy szerepe lehet az energia és az anyagcsere szabályozásában.

A GPR119-et elsődlegesen az OEA endokannabinoid aktiválja, míg mások, például az anandamid és a 2-AG, csak minimálisan.

Az aktiválás csökkenti az táplálékbevitelt, javítja a vércukorszintet és csökkenti a testsúlyt. Úgy tűnik, hogy ezek a hatások hormonok, például az inzulin és a GLP-1 szabályozásával kerülnek közvetítésre.

Vanilloid receptorok

A tranziens receptor potenciál vanilloid 1 (TRPV1) egy ioncsatorna, amely érzékelõ idegsejteken és az agyban is expresszálódik. A szenzoros idegekben a TRPV1 olyan dolgoknál működik érzékelőként, amelyek potenciálisan szövetkárosodást okozhatnak. Hő- és gyulladásos anyagok hatására aktiválódik, fájdalomérzést küld az agynak. A TRPV1 leghíresebb aktivátora a kapszaicin, amely az égő fájdalmat okozó chili paprika összetevője. A TRPV1 diszreguláció a krónikus fájdalomban is szerepet játszik.

Érdekes módon az anandamid egy TRPV1 csatorna aktivátor. Az érzékszervi neuronok gyakran együtt expresszálják mind a CB1 receptort, mind a TRPV1 receptort, ez egyértelművé teszi az anandamid szerepét a fájdalomjelek generálásában.

Szerotonin receptorok

Számos szerotonin (5-HT) receptor altípus van, amelyek közvetítik a szerotonin különböző hatásait. Az 5-HT3 altípus az 5-HT receptorok közül egyedülálló, mivel ligandvezérelt ioncsatorna a GPCR helyett.

Az 5-HT3 receptor a leginkább a hányinger és a hányás mediálásáról ismert, különösen kemoterápia után. Számos, hányinger elleni gyógyszer működik azáltal, hogy gátolja ezt az ioncsatornát. A neuropátiás fájdalomban is szerepet játszik.

Az anandamid közvetlenül kötődik az 5-HT3 receptorhoz és gátolja az aktiválódását. Azonban nem a receptor fő szerotonin kötőhelyének blokkolásával működik. Ehelyett egy másik helyhez kötődik a receptoron és negatív alloszterikus modulátorként működik. Más szavakkal megváltoztatja a receptor konformációját, az 5-HT aktivációjának minimalizálása érdekében.

Az 5-HT3 gátlása legalább részben felelős a kannabinoidok analgetikus hatásaiért, amelyeket nem a hagyományos CB1 vagy CB2 receptorokon keresztül közvetítenek.

Glicinreceptorok

A glicin receptorok (GlyR-ek) ligandvezérelt ioncsatornák, amelyek gátolják az ideg aktiválódását. A GlyR-ek a gerincvelőben expresszálódnak, ahol szabályozzák a fájdalom átadását az agyba.

Az anandamid közvetlenül képes kötődni a GlyR-ekhez és növelni a csatorna aktiválódását. Az anandamid nem kötődik a fő agonista helyhez, és önmagában nem képes aktiválni a GlyR-eket. Az 5-HT3 receptorhoz hasonlóan az anandamid alloszterikus modulátorként működik. Egy másik helyen kötődik a GlyR-en, és fokozza a glicin aktiválódását

Ez egy másik mechanizmus, amelynek segítségével az endokannabinoidok a CB1 és a CB2 receptoroktól független módon csökkenthetik a fájdalmat a gerincvelőben.

Peroxiszóma proliferátor-aktivált receptorok

A peroxiszóma proliferátorral aktivált receptorok (PPAR-ok) alapvetően különböznek a fent leírt receptoroktól. Ahelyett, hogy a sejtmembránon belül helyezkedne el, a PPAR-ok a sejten belül helyezkednek el, közvetlenül kötődhetnek a DNS-szekvenciákhoz, és megváltoztathatják a célzott gének transzkripcióját. A PPAR-oknak három izoformája van: α, β és γ.

Az anandamid és a 2-AG potenciálisan képes aktiválni a PPARα-t, de az OEA és a PEA endokannabinodok aktiváló hatása sokkal erősebb. Az anandamid és a 2-AG szintén képesek aktiválni a PPARy-t.

A PPAR-k szinte minden szövetben szabályozzák a sejtfunkciókat. Az endokannabinoidok néhány olyan hatása, amelyek legalább részben a PPARα vagy PPARγ aktivációnak tulajdoníthatók, közé tartozik az iszkémia és a neurodegeneráció elleni neuroprotektív hatás, a csökkent nikotinfüggőség, a fájdalomcsillapítás, a daganatellenes hatások, a vasorelaxáció, a súlycsökkentés és a csökkent gyulladás.

Érdekes, hogy már vannak jóváhagyott gyógyszerek, amelyek PPARα aktiváción keresztül hatnak (koleszterin rendellenességek és triglicerid metabolizmus kezelésére) és PPARγ aktiváción keresztül (az inzulin rezisztencia kezelésére és a vércukorszint csökkentésére).

Egyéb lehetséges endokannabinoid célpontok

Az endokannabinoidok egyéb potenciális célpontjait is azonosították. Nem világos azonban, hogy ezek jelentős szerepet játszanak-e az endokannabinoidok hatásaiban. Ezek közé tartoznak a feszültségvezérelt ioncsatornák, az NMDA-receptorok, az acetilkolin receptorok és a glicin-transzporterek.